Các tế bào gan hoạt động như một kho dự trữ rất nhiều chất quan trọng như sắt, vitamin, khoáng chất,… cho đến khi cơ thể cần sử dụng. Bệnh nhân xơ gan có tỷ lệ tử vong cao hàng đầu chỉ sau ung thư gan, đây là hậu quả cuối cùng của bệnh gan mãn tính. Trong đó, các tế bào hư hại được thay thế bằng dài xơ, sẹo và thành lập các nốt tăng sinh, cùng với thời gian, gan sẽ dần mất đi khả năng tự sửa chữa và hoạt động bình thường.
1. Tổng quan về bệnh xơ gan hiện nay
Với sự gia tăng của hội chứng chuyển hóa và béo phì trên toàn cầu, bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến chuyển hóa (MAFLD) đã được công nhận là nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh gan mãn tính ở Hoa Kỳ. Trên toàn cầu, căn bệnh này có tác động ngày càng lớn, với ước tính rằng các trường hợp mắc MAFLD sẽ tăng từ 83.1 triệu vào năm 2015 lên 100.8 triệu vào năm 2030 chỉ riêng ở Hoa Kỳ. Bệnh gan mãn tính và xơ gan có tác động lớn đến hệ thống chăm sóc sức khỏe và vẫn là một mối quan tâm sức khỏe cộng đồng.
Hiện nay, không có liệu pháp chống xơ hóa nào được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm chấp thuận để sử dụng trong lâm sàng. Tuy nhiên, với sự hiểu biết được cải thiện về các cơ chế tế bào và phân tử cơ bản gây xơ gan, các nhà khoa học và bác sĩ lâm sàng có thể tiếp tục phát triển các mục tiêu điều trị có thể ức chế, thay đổi hoặc thậm chí phục hồi xơ hóa gan.
2. Sinh lý bệnh của quá trình tạo sợi gan
Gan được cấu tạo bởi các tế bào nhu mô (tức là tế bào gan) và các tế bào không nhu mô. Tế bào gan sắp xếp thành các tiểu thùy chiếm 60% – 80% tổng khối lượng gan, với bộ ba cửa (động mạch gan, tĩnh mạch cửa gan, ống mật) và tĩnh mạch trung tâm (Tế bào Kupffer) là đại thực bào chuyên biệt cư trú trong lòng của các xoang gan, đóng vai trò quan trọng trong việc bắt đầu phản ứng miễn dịch.
Tế bào nội mô hình sin gan xếp thành hình sin (nội mô), tạo thành fenestrae cho phép lọc nhiều loại chất hòa tan và các phần tử giữa máu đi vào lòng ống hình sin và tế bào gan. Tế bào hình sao gan (Tế bào gan hình sao ) là các tế bào trung mô thường trú được tìm thấy trong không gian nội mô của Disse. Sau khi tiếp xúc với các cytokine gây viêm, chemokine và các kích thích độc hại khác; tế bào gan hình sao yên lặng chuyển hóa thành các nguyên bào sợi tăng sinh, di cư và co lại (trạng thái hoạt hóa). Những thứ này lần lượt tạo ra các thành phần của chất nền ngoại bào (yếu tố chính gây xơ hóa gan).
Gan được cấu tạo bởi các tế bào nhu mô (tức là tế bào gan) và các tế bào không nhu mô.
3. Các liệu pháp nhắm mục tiêu cụ thể về bệnh
3.1. Bệnh gan do rượu
Tầm quan trọng của việc kiêng rượu đã được chứng minh là có lợi cho khả năng sống sót ở những người bị bệnh gan do rượu. Người ta đã báo cáo rằng, kiêng rượu dẫn đến cải thiện có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ sống sót sau 5 năm là 75% so với 50% ở những người tiếp tục uống rượu. Tuy nhiên, dữ liệu mô học không được thu thập. Sự suy giảm nhanh chóng của độ cứng gan khi sử dụng FibroScan ® TE đã được chứng minh trong một nghiên cứu: 1 tuần kiêng khem dẫn đến giảm độ cứng gan ở 45% và giảm giai đoạn xơ hóa ước tính ở 23% bệnh nhân kiêng khem.
Tiếp tục giảm số đo độ đàn hồi thoáng qua đã được ghi nhận trong một nghiên cứu khác cho thấy TE giảm đáng kể ở bệnh nhân ngày 8 (41.7%) và ngày 60 sau kiêng (66.7%). Candesartan, một chất ngăn chặn thụ thể angiotensin II loại 1, cũng đã được chứng minh là làm giảm đáng kể điểm số xơ hóa, giảm diện tích xơ hóa và actin cơ trơn khi được sử dụng kết hợp với axit ursodeoxycholic (UDCA) so với UDCA đơn thuần ở những bệnh nhân nghiện rượu.
Candesartan, một chất ngăn chặn thụ thể angiotensin II loại 1, cũng đã được chứng minh là làm giảm đáng kể điểm số xơ hóa.
3.2. Viêm gan tự miễn
Phương pháp điều trị chính trong viêm gan tự miễn (AIH) là giảm viêm thông qua việc sử dụng corticosteroid liều cao một mình hoặc kết hợp với các chất điều hòa miễn dịch như azathioprine, cuối cùng có thể ngăn chặn sự tiến triển của xơ hóa trong gan. Trong một nghiên cứu, 53% bệnh nhân AIH được điều trị bằng corticosteroid đã chứng minh được điểm số xơ hóa được cải thiện (điểm Ishak), cũng như giảm tần suất xơ gan đã được chứng minh về mặt mô học từ 14 bệnh nhân (16%) khi bắt đầu điều trị xuống 10 bệnh nhân (11%) trong thời gian điều trị 63 tháng.
Những cải thiện tương tự đã được chứng minh trong một nhóm 19 bệnh nhân được điều trị bằng cyclosporine A với prednisolon trong 6 tháng; sau đó, tiếp tục điều trị duy trì với azathioprine. Sinh thiết gan ghép đôi cả trước và sau điều trị cho thấy sự cải thiện đáng kể ở giai đoạn xơ hóa trung bình và mức độ viêm. Một nghiên cứu gần đây hơn xác nhận hiệu quả của ức chế miễn dịch trong việc thúc đẩy thuyên giảm sinh hóa cùng với giải quyết xơ hóa. Thậm chí, giúp cải thiện mô học gan gần bình thường sau khi điều trị AIH kéo dài.
Người ta cho rằng, liệu pháp corticosteroid cho phép cải thiện mô học thông qua cả tác động trực tiếp và gián tiếp – xơ sợi; ức chế sự biến đổi Tế bào gan hình sao thành nguyên bào sợi, giảm viêm gan; cuối cùng là cản trở các tín hiệu phân tử của quá trình xơ hóa và tạo điều kiện cho sự thoái hóa chất nền ngoại bào.
Trong một nghiên cứu, 53% bệnh nhân AIH được điều trị bằng corticosteroid đã chứng minh được điểm số xơ hóa được cải thiện.
3.3. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu / bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến chuyển hóa
MAFLD còn được gọi là bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) đã trở thành nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh gan mãn tính ở phương Tây. Tuy nhiên, liệu pháp điều trị tối ưu vẫn chưa được được phát hiện và hiện đang dựa trên việc xác định các yếu tố nguy cơ với việc điều chỉnh chế độ ăn uống và lối sống .
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra tác động tích cực của việc giảm cân trong việc cải thiện MAFLD và ngăn chặn sự tiến triển của bệnh viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) / xơ gan. Giảm 5% trọng lượng thông qua việc hạn chế calo đã được chứng minh là cải thiện tình trạng nhiễm mỡ; giảm 5% đến 7% trọng lượng có thể cải thiện tình trạng viêm; giảm 7% – 10% trọng lượng dẫn đến khả năng thuyên giảm NAFLD / NASH và cải thiện xơ hóa Điều tra của Hohenester và cộng sự cho thấy, 11.8% bệnh nhân chứng tỏ gan bị xơ hóa lúc ban đầu thông qua điểm xơ hóa NAFLD. Sau khi giảm cân, 0% bệnh nhân bị xơ hóa sau 52 tuần ( P<0.05).
Tuy nhiên, một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên trước đó với mức giảm cân trung bình là 9.3% đã không xác nhận được sự thay đổi đáng kể trong xơ hóa gan. Mặc dù đã cải thiện điểm hoạt động mô học NASH ở 31 bệnh nhân trên 48 tuần. Một số nghiên cứu đã cho thấy sự cải thiện về mặt mô học, bao gồm giảm xơ hóa sau phẫu thuật cắt đốt sống. Phân tích tổng hợp các phát hiện mô học trước và sau phẫu thuật đã chứng minh tỷ lệ xơ hóa giảm trung bình 11.9% ( P <0.0001) ở bệnh nhân béo phì có MAFLD trải qua phẫu thuật cắt lớp đệm. Các phát hiện tương tự cũng được thấy trong một đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp do Mummadi và cộng sự thực hiện. Trong đó, 65.5% tỷ lệ bệnh nhân cho thấy sự cải thiện hoặc giải quyết tình trạng xơ hóa sau khi giảm cân do phẫu thuật giai đoạn cuối.
Vai trò của Vitamin E và pioglitazone trong điều trị viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH)
Kết quả của thử nghiệm PIVENS đã dẫn đến các khuyến nghị AASLD hiện tại về việc sử dụng Vitamin E (800 IU / ngày) hoặc pioglitazone để điều trị NASH ở bệnh nhân không đái tháo đường. Thử nghiệm này là một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên lớn giữa vitamin E so với pioglitazone và giả dược, trong đó 247 người lớn có NASH không tiểu đường (đã được xác nhận sinh thiết) được chỉ định vào một trong hai nhóm điều trị.
Sử dụng cả hai thuốc có liên quan đến việc giảm đáng kể tình trạng nhiễm mỡ, viêm tiểu thùy và men gan so với giả dược; tuy nhiên, không có sự giảm xơ hóa gan. Điều quan trọng là cần phải thận trọng khi kê đơn các thuốc này vì đã có dữ liệu cho thấy việc tăng tỷ lệ tử vong và ung thư tuyến tiền liệt khi sử dụng Vitamin E. Các tác dụng phụ thường gặp là tăng cân và mất xương cũng cần được xem xét khi kê đơn thiazolidinediones, chẳng hạn như pioglitazone .
Vai trò của yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF)
Các lĩnh vực điều tra khác về liệu pháp xơ hóa trong NASH bao gồm yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF). FGF19 là một protein đa dưỡng đã được chứng minh là làm giảm quá trình tạo gluconeogenesis và tăng độ nhạy insulin, ức chế tổng hợp axit béo, tăng tổng hợp glycogen và protein ở gan, và điều chỉnh cân bằng nội môi axit mật. Trong một nghiên cứu giai đoạn 2 gần đây, Aldafermin (NGM282), một chất tương tự FGF19, đã chứng minh sự cải thiện mô học ở những bệnh nhân bị NASH.
Sau 12 tuần điều trị, sinh thiết gan theo cặp cho thấy giảm điểm hoạt động của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) ở cả nhóm điều trị 1mg và 3mg ( P <0.001), cũng như giảm điểm xơ hóa ở nhóm 3 mg ( P = 0.035). Kết quả cũng chứng minh NASH được cải thiện từ 2 điểm trở lên mà không bị xơ hóa lần lượt ở 50% và 63% bệnh nhân trong nhóm điều trị 1mg và 3 mg, tương ứng (NCT02443116). Trong thử nghiệm pha 2; các tác giả đã ghi nhận các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa bao gồm buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy và phản ứng tại chỗ tiêm sau khi dùng NGM282. FGF21 cũng tương tự, vì nó đóng nhiều vai trò trong quá trình trao đổi chất, bao gồm quá trình oxy hóa axit béo, phân giải lipid và tạo gluconeogenesis.
Vai trò của thuốc Pegbelfermin
Pegbelfermin (BMS-986036) là một chất tương tự FGF21 pegyl hóa ở người. Nó đã cho thấy sự giảm đáng kể tỷ lệ mỡ gan tuyệt đối ở nhóm 10mg mỗi ngày (-6.8% so với -1,3%; P= 0.0004) và trong nhóm con 20mg hàng tuần (-5.2% so với -1,3%; P = 0,008) so với giả dược ở bệnh nhân xơ NASH giai đoạn 1 – 3 (NCT02413372). Các tác dụng phụ thường gặp của điều trị bằng thuốc bao gồm tiêu chảy và buồn nôn nhẹ.
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra tác động tích cực của việc giảm cân trong việc cải thiện gan nhiễm mỡ không do rượu.
4. Kết luận
Sự hình thành xơ hóa gan và tiến triển thành xơ gan là một cơ chế phức tạp có tác động qua lại giữa sự hình thành chất nền xơ và sự suy thoái của nó. Có rất nhiều nguyên nhân dẫn đến xơ hóa và xơ gan. Trong khi hầu hết các thử nghiệm hiện đang tập trung vào MAFLD, nghiên cứu tiếp tục là cần thiết giữa tất cả các nguyên nhân gây xơ gan để cải thiện lợi ích trên toàn thế giới.
Để biết thêm các thông tin chi tiết, vui lòng liên hệ với Nhà thuốc AZ theo số hotline 0929 620 660 hoặc truy cập vào website: https://nhathuocaz.com.vn
