Thách thức trong chẩn đoán bệnh lý tăng bạch cầu ái toan thực quản đáp ứng với thuốc ức chế bơm proton – Phần 2

Bạch cầu ái toan Eosinophils là một trong những thành phần của bạch cầu được sản sinh từ tủy xương và là một trong những tế bào có vai trò thúc đẩy tiến trình viêm, đặc biệt các phản ứng viêm dị ứng. Theo đó, điều trị thử nghiệm PPI sau nội soi chẩn đoán là bắt buộc trước khi chẩn đoán EoE, đây là điều kiện lý tưởng để có thể phân biệt EoE với PPI – REE ở mức cơ bản trước khi thử nghiệm PPI này.

Các thuật ngữ viết tắt:

EoE: Eosinophilic esophagitis: Viêm thực quản tăng esinophil

GERD: Gastroesophageal reflux disease: Bệnh lý viêm thực quản trào ngược

IL: Interleukin: yếu tố Interleukin

PPI: Proton pump inhibitor: Thuốc ức chế bơm Proton

PPI-REE: Proton pump inhibitor-responsive esophagal: bệnh lý viêm thực quản đáp ứng thuốc ức chế bơm Proton

Eosinophilia: bạch cầu ái toan

VTQBCAT: viêm thực quản bạch cầu ái toan

1. GERD có thể do tổn thương qua trung gian cytokine từ phản ứng miễn dịch Th2?

Viêm thực quản trào ngược được cho là do sự tác dụng ăn mòn của axit dịch vị trào ngược lên tế bào biểu mô thực quản. Năm 2009, một nghiên cứu thử nghiệm chứng minh rằng GERD gây ra viêm thực quản thông qua cơ chế trung gian cytokine thay vì trực tiếp tổn thương biểu mô. Trong nghiên cứu này, các tác giả đã quan sát rằng sau khi phẫu thuật giảm trào ngược, mô học đầu tiên phản ứng viêm được phát hiện là sự thâm nhiễm tế bào lympho của lớp dưới niêm mạc tiến triển đến niêm mạc bề mặt. Điều thú vị là sự ăn mòn niêm mạc không xuất hiện cho đến tuần hậu phẫu 4. Những phát hiện này cho thấy rằng viêm thực quản trào ngược phát triển chủ yếu như một bệnh liên quan đến miễn dịch chấn thương chứ không chỉ là tổn thương do hóa chất ăn mòn. Trong vấn đề này, một nghiên cứu thử nghiệm gần đây đã chỉ ra rằng biểu hiện eotaxin-3 trong nuôi cấy tế bào GERD và EoE là tương tự khi được kích thích bằng cytokine Th2, nâng cao khả năng bệnh nhân dị ứng có nguy cơ bị EoE, chấn thương gây ra bởi trào ngược có thể được chuyển hướng sang một con đường viêm thay thế (phản ứng miễn dịch Th2) hơn là điển hình của viêm thực quản ăn mòn (đáp ứng miễn dịch Th1). Điều này sẽ giải thích cả sự vắng mặt của các đặc điểm phân biệt với EoE và đáp ứng với liệu pháp PPI trong PPIREE. Tuy nhiên, cần có thêm dữ liệu để đánh giá đầy đủ điều này.

Viêm thực quản trào ngược được cho là do sự tác dụng ăn mòn của axit dịch vị trào ngược lên tế bào biểu mô thực quản

2. Ảnh hưởng của liệu pháp PPI đối với viêm thực quản tăng bạch cầu ái toan

Eotaxin-3 là chất hóa hướng động bạch cầu ái toan mạnh, đóng một vai trò quan trọng trong việc vận chuyển bạch cầu ái toan đến thực quản trong EoE. Sự biểu hiện của eotaxin-3 được kích thích bởi Th2 cytokine, chẳng hạn như IL-4, IL-5 và IL-13 (thường được sản xuất quá mức trong các bệnh dị ứng), có tác dụng trung gian bởi bộ chuyển đổi tín hiệu và chất kích hoạt quá trình phiên mã. Nghiên cứu dịch mã mới nổi gần đây đã chứng minh rằng PPI có thể làm giảm sự tuyển dụng bạch cầu ái toan, độc lập với tác dụng ức chế axit của chúng. Vào năm 2013, một nghiên cứu thử nghiệm đã chứng minh rằng omeprazole ngăn chặn Th2 biểu hiện eotaxin-3 do cytokine kích thích trong thực quản nuôi cấy tế bào vảy từ cả bệnh nhân GERD và EoE. Nhóm tương tự sau đó đã báo cáo rằng sự ức chế IL-4 và IL-13 kích thích biểu hiện eotaxin-3 trong thực quản EoE tế bào được trung gian thông qua sự ngăn chặn STAT6. Khi các thí nghiệm này được tiến hành bằng cách sử dụng tế bào biểu mô thực quản được nuôi cấy trong ống nghiệm, PPI quan sát được tác dụng độc lập với tác dụng của chúng đối với axit dịch vị sản xuất. Nhìn chung, những nghiên cứu sau này cho thấy PPI có thể có tác dụng chống viêm độc lập với tác dụng của chúng về tiết axit và nghi ngờ giả định rằng phản ứng tích cực với liệu pháp PPI nhất thiết phải thiết lập chẩn đoán GERD. Hỗ trợ hướng điều tra này, một nghiên cứu gần đây đã chứng minh lần đầu tiên trong phòng thí nghiệm rằng liệu pháp PPI trong PPI-REE điều chỉnh giảm đáng kể biểu hiện gen của các dấu hiệu viêm Th2 ở xa và thực quản gần, tương tự như những phát hiện được quan sát ở bệnh nhân EoE sau khi dùng steroid tại chỗ. Ngoài ra, một nghiên cứu gần đây cũng cho thấy khả năng của liệu pháp PPI đối với biểu hiện gen gần như đảo ngược liên quan đến PPI-REE đặc biệt là liên quan đến các tính năng cổ điển của dị ứng viêm.

Eotaxin-3 là chất hóa hướng động bạch cầu ái toan mạnh, đóng một vai trò quan trọng trong việc vận chuyển bạch cầu ái toan đến thực quản trong EoE. Sự biểu hiện của eotaxin-3 được kích thích bởi Th2 cytokine, chẳng hạn như IL-4, IL-5 và IL-13 (thường được sản xuất quá mức trong các bệnh dị ứng), có tác dụng trung gian bởi bộ chuyển đổi tín hiệu và chất kích hoạt quá trình phiên mã. Nghiên cứu dịch mã mới nổi gần đây đã chứng minh rằng PPI có thể làm giảm sự tuyển dụng bạch cầu ái toan, độc lập với tác dụng ức chế axit của chúng. Vào năm 2013, một nghiên cứu thử nghiệm đã chứng minh rằng omeprazole ngăn chặn Th2 biểu hiện eotaxin-3 do cytokine kích thích trong thực quản nuôi cấy tế bào vảy từ cả bệnh nhân GERD và EoE. Nhóm tương tự sau đó đã báo cáo rằng sự ức chế IL-4 và IL-13 kích thích biểu hiện eotaxin-3 trong thực quản EoE tế bào được trung gian thông qua sự ngăn chặn STAT6. Khi các thí nghiệm này được tiến hành bằng cách sử dụng tế bào biểu mô thực quản được nuôi cấy trong ống nghiệm, PPI quan sát được tác dụng độc lập với tác dụng của chúng đối với axit dịch vị sản xuất. Nhìn chung, những nghiên cứu sau này cho thấy PPI có thể có tác dụng chống viêm độc lập với tác dụng của chúng về tiết axit và nghi ngờ giả định rằng phản ứng tích cực với liệu pháp PPI nhất thiết phải thiết lập chẩn đoán GERD. Hỗ trợ hướng điều tra này, một nghiên cứu gần đây đã chứng minh lần đầu tiên trong phòng thí nghiệm rằng liệu pháp PPI trong PPI-REE điều chỉnh giảm đáng kể biểu hiện gen của các dấu hiệu viêm Th2 ở xa và thực quản gần, tương tự như những phát hiện được quan sát ở bệnh nhân EoE sau khi dùng steroid tại chỗ. Ngoài ra, một nghiên cứu gần đây cũng cho thấy khả năng của liệu pháp PPI đối với biểu hiện gen gần như đảo ngược liên quan đến PPI-REE đặc biệt là liên quan đến các tính năng cổ điển của dị ứng viêm.

Một nghiên cứu gần đây cũng cho thấy khả năng của liệu pháp PPI có liên quan đến tính năng cỏ điển của dị ứng viêm

3. Chuyển đổi từ ứng dụng đến PPI trị liệu, có sự khác biệt giữa EOE và PPI-REE

Hiện nay, đang phát triển bằng chứng, cho thấy EoE và PPI-REE là không thể phân biệt được về mặt di truyền và kiểu hình, bây giờ câu hỏi liệu PPI-REE và EoE có phải là hai bệnh khác nhau hay không, như được tóm tắt trong một bài báo gần đây. Nó có thể phản trực tiếp để xác định một kiểu phụ EoE bằng khả năng đáp ứng với liệu pháp PPI và thích hợp hơn để xác định nó bằng lâm sàng và các đặc điểm cơ học, các tính năng đang xuất hiện để ngày càng giống với EoE cổ điển. Ví dụ, đã chỉ ra rằng chúng tôi không xác định bệnh Crohn đáp ứng với azathioprine là một thực thể khác với bệnh Crohn đáp ứng với infliximab. Tương tự, nó đang muốn tiếp cận EoE như một căn bệnh, trong đó sử dụng PPI là bước đầu tiên trong điều trị và chế độ ăn kiêng, steroid đại diện cho liệu pháp nâng cao, đặc biệt khi không có sự khác biệt lớn về sinh lý bệnh giữa PPI-REE và EoE vẫn chưa được tìm thấy. Do đó, đã đến lúc đổi tên PPI-REE vì EoE đáp ứng PPI có thể đang ở gần.

4. Kiểm định tương lai trong PPI-REE

Một vấn đề chính hiện tại với PPI-REE là các tác giả không hiểu tại sao giữa những bệnh nhân có kiểu gen giống hệt nhau và biểu hiện kiểu hình, một số bệnh nhân phản ứng với PPI’s (bệnh nhân bị PPI-REE) nhưng những người khác thì không (bệnh nhân bị EoE). Theo dõi dẫn đến các bệnh khác, có thể có sự khác biệt về bộ gen hoặc các biến thể tinh vi trong các con đường bệnh giải thích đáp ứng điều trị và tiên lượng.Các tác giả đã đề xuất một tương tác tiềm ẩn giữa kênh kali và bơm proton trong biểu mô đường tiêu hóa trên để giải thích PPI-REE.

Một vấn đề quan trọng khác chưa được giải quyết là xác định liệu PPI-REE và EoE cũng có lịch sử tự nhiên tương tự và quản lý dài hạn. EoE đã được chứng minh là một căn bệnh mãn tính với các triệu chứng và tình trạng viêm dai dẳng trong nhiều năm. Hơn nữa, tình trạng viêm nhiễm bạch cầu ái toan kéo dài có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh thực quản tái tạo sợi với sự hình thành chặt chẽ tiếp theo.

Nghiên cứu gần đây đã chỉ ra một cách độc đáo mức độ phổ biến của chứng hẹp thực quản tương quan như thế nào với thời gian mắc bệnh không được điều trị. Bạch cầu ái toan, eotaxin-3 và cytokine Th2 (IL-5 và IL-13) đã được chứng minh là cần thiết cho quá trình tái tạo mô thực quản ở EoE. Ngoài ra, sử dụng corticosteroid tại chỗ và can thiệp chế độ ăn uống không làm giảm viêm nhưng có thể ngăn ngừa và thậm chí đảo ngược quá trình tái tạo sợi này về lâu dài. Trong nghiên cứu này, các dấu hiệu viêm liên quan đến bạch cầu ái toan trong PPI-REE không thể phân biệt được với EoE tại thời điểm ban đầu và liệu pháp PPI đã được chứng minh là làm giảm đáng kể sự biểu hiện gen của chất trung gian gây viêm Th2 trong PPI-REE. Do đó, có lo ngại rằng PPI-REE và EoE có thể có chung nguy cơ biến chứng xơ tủy nếu không được điều trị và hy vọng rằng liệu pháp PPI có thể ảnh hưởng đến điều này lịch sử tự nhiên trong PPI-REE.

Sử dụng corticosteroid tại chỗ và can thiệp chế độ ăn uống có tác dụng trong việc điều trị bệnh lý tăng bạch cầu ái toan thực quản

Nhu cầu về hiệu quả lâu dài của liệu pháp PPI ở bệnh nhân PPI-REE, liều lượng và thời gian PPI cần thiết và việc sử dụng kiểu gen CYP2C19 để dùng thuốc vẫn còn cho đến nay không xác định. Hai loại bệnh nhân hồi cứu nhỏ có cho thấy rằng trẻ bị PPI-REE cuối cùng có thể tiến triển thành EoE. Một nghiên cứu uy tín đã công bố, ở bốn mươi bệnh nhân PPI-REE, liệu pháp ức chế axit đã được tiến hành dần dần giảm dần dựa trên các triệu chứng lâm sàng và duy trì ở liều thấp nhất với điểm cuối mục tiêu là thuyên giảm lâm sàng, với nội soi tiếp theo được thực hiện sau 12 tháng hoặc lâu hơn. Duy trì thuyên giảm mô bệnh học lâm sàng khi dùng liều thấp liệu pháp PPI duy trì được quan sát thấy ở 64% người lớn Bệnh nhân PPI-REE. Phần lớn người tái phát cho thấy viêm bạch cầu ái toan giới hạn ở thực quản xa, được giải quyết sau khi tăng cường liều PPI. Do đó, nó có thể không phổ biến đối với bệnh nhân PPI-REE người lớn hoàn toàn mất phản ứng PPI và được phân loại lại thành EoE. Không nghi ngờ gì nữa, cần có các nghiên cứu sâu hơn trong lĩnh vực này để làm rõ việc quản lý lâu dài cho bệnh nhân PPI-REE.