Bệnh trào ngược dạ dày – thực quản kháng thuốc ức chế bơm proton: Nguyên nhân điều trị không hiệu quả (Phần 2)

Có nhiều nguyên nhân tiềm ẩn của bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD) kháng trị, các vấn đề này khác nhau về tỷ lệ mắc, tầm quan trọng về lâm sàng, mức độ và tần suất triệu chứng. Việc tuân thủ và tuân thủ kém trước tiên nên được đánh giá trước khi tiếp tục đánh giá.

1. Các yếu tố ảnh hưởng đến rối loạn chức năng thực quản

1.1 Bệnh tâm lý

Dữ liệu về sự đóng góp của bệnh đi kèm tâm lý đối với bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD) kháng trị được kết hợp với nhiều yếu tố và không nhất quán. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng bệnh nhân GERD, đặc biệt là những người bị trào ngược không ăn mòn NERD, có tỷ lệ mắc bệnh tâm thần cao và các yếu tố gây căng thẳng tâm lý xã hội.

Trong một phân tích gần đây về liệu pháp PPI ở những bệnh nhân bị căng thẳng tâm lý, mức độ lo âu và trầm cảm cơ bản cao, và giảm phúc lợi chung, dự đoán đáp ứng điều trị thấp hơn. Một nghiên cứu khác cũng phát hiện ra rằng chứng đau khổ tâm lý đi kèm có liên quan độc lập với các triệu chứng của GERD ban đầu nghiêm trọng hơn, các triệu chứng còn lại nhiều hơn và chất lượng cuộc sống theo bệnh cụ thể tồi tệ hơn cả trước và sau khi điều trị PPI. Rối loạn giấc ngủ và tiền sử sử dụng liệu pháp tâm lý hoặc thuốc tâm thần cũng có liên quan đáng kể đến đáp ứng với điều trị PPI kém.

Tuy nhiên, trái ngược với những phát hiện này, một nghiên cứu tiền cứu gần đây về bệnh nhân GERD được điều trị PPI 1 hoặc 2 lần mỗi ngày cho thấy đáp ứng điều trị kém không liên quan đến lo âu hoặc trầm cảm. Một nghiên cứu về bệnh nhân GERD trong cơ sở chăm sóc ban đầu cũng cho thấy nguy cơ tương đối của việc lo lắng hoặc trầm cảm khi thất bại PPI là tối thiểu, với tỷ lệ chênh lệch là 1,15.

Mối quan hệ được báo cáo giữa thất bại PPI và các vấn đề tâm lý là không nhất quán, có nghiên cứu kết luận liên quan, có nghiên cứu cho rằng không liên quan. Bệnh tâm thần có thể làm tổn thương chức năng vận động của thực quản do ảnh hưởng đến hệ thần kinh ruột. Một số nghiên cứu cho thấy rằng các triệu chứng trào ngược có thể bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng chất và thuốc điều trị tâm thần, chẳng hạn như benzodiazepine, có thể làm giảm áp lực cơ thắt thực quản dưới (LES), và thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCA), ngăn chặn các thụ thể cholinergic và có thể ảnh hưởng đến sự thanh thải axit. Rối loạn giấc ngủ cũng có liên quan đến mức độ nghiêm trọng hơn của các triệu chứng trào ngược và phản ứng kém hơn với điều trị.

Bệnh kèm theo về tâm lý cũng có thể ảnh hưởng đến nhận thức về sự thành công của điều trị. Trong bệnh cảnh căng thẳng cấp tính, bệnh nhân báo cáo mức độ nghiêm trọng và tần suất của các triệu chứng GERD tăng lên bất kể sự thay đổi tiếp xúc với axit thực quản. Trong một nghiên cứu về phẫu thuật nội soi chống trào ngược trong điều trị GERD, bệnh nhân mắc chứng rối loạn trầm cảm nặng đang tồn tại có nhiều khả năng báo cáo các triệu chứng còn lại mặc dù đã cải thiện điểm đánh giá khách quan. Một thử nghiệm tiền cứu có đối chứng trên những bệnh nhân trải qua phẫu thuật tạo hình Nissen chống trào ngược quan nội soi cũng cho thấy rằng những bệnh nhân có các triệu chứng GERD kháng trị có mức độ nhiễm trùng cao hơn đáng kể.

1.2 Hội chứng ruột kích thích

Sự trùng lặp giữa GERD và hội chứng ruột kích thích (IBS) đã được công nhận trong hơn 20 năm, với tới 71% bệnh nhân GERD báo cáo các triệu chứng IBS. Mối liên quan giữa IBS và GERD được cho là do các cơ chế hoặc triệu chứng cơ bản phổ biến.

Dữ liệu còn hạn chế, nhưng các nghiên cứu đã chỉ ra rằng bệnh nhân có IBS đồng thời sẽ có đáp ứng điều trị kém hơn ở bệnh nhân GERD. Trong một nghiên cứu tiền cứu, bệnh nhân có các triệu chứng giống IBS và GERD cho thấy tỷ lệ đáp ứng với pantoprazole giảm so với bệnh nhân không có triệu chứng giống IBS. Một nghiên cứu khác cũng phát hiện ra rằng IBS mắc bệnh đi kèm có liên quan đến gia tăng các triệu chứng GERD và chất lượng cuộc sống thấp hơn cả trước và sau khi điều trị PPI, mặc dù điều này có thể phản ánh các triệu chứng cơ bản nghiêm trọng hơn ít đáp ứng với điều trị.

Sự trùng lặp giữa GERD và hội chứng ruột kích thích (IBS) đã được công nhận trong hơn 20 năm, với tới 71% bệnh nhân GERD báo cáo các triệu chứng IBS

2. Trào ngược không acid hoặc có tính axit yếu

Trào ngược có tính axit yếu được định nghĩa là một hiện tượng trào ngược trong đó pH thực quản giảm ít nhất một đơn vị nhưng không dưới bốn. Cơ chế chính xác mà trào ngược axit yếu tạo ra các triệu chứng vẫn chưa rõ ràng, nhưng một số giả thuyết đã được đề xuất dựa trên thể tích hoặc hàm lượng, nồng độ của chất trào ngược.

Một lượng lớn chất trào ngược có tính axit yếu có thể gây ra sự giãn nở cơ học của thực quản và gây ra các triệu chứng trào ngược, như đã được chứng minh qua các nghiên cứu trong đó sự giãn nở cơ học trực tiếp của bóng thực quản gây ra cảm giác ợ chua. Các triệu chứng GERD cũng có thể là do axit mật, có thể chứa trong trào ngược axit yếu. Tác dụng phân giải protein của pepsin, có thể được đưa vào thực quản trong trường hợp trào ngược có tính axit yếu, cũng có thể góp phần gây ra các triệu chứng khó chịu.

Trong khi pepsin hoạt động tối đa ở độ pH từ 1,9–3,6, nó duy trì một số hoạt động lên đến độ pH 6. Ngoài ra, pepsin duy trì cấu trúc của nó ở độ pH ít nhất 7,5 và có thể được kích hoạt lại bởi sự kiện trào ngược axit tiếp theo hoặc có tính axit bữa ăn. Việc chữa lành tổn thương ở thực quản cũng có thể bị tổn hại do quá trình phục hồi và tái tạo niêm mạc bị ức chế ở pH <6,5. Cuối cùng, sự tiếp xúc trước đó của thực quản với axit có thể dẫn đến tình trạng tăng nồng độ sau đó đối với kích thích cơ học và hóa học.

Ngoài ra, những bệnh nhân mắc chứng GERD kháng trị với PPI được phát hiện có độ thanh thải qua thực quản chậm hơn, có thể làm trầm trọng thêm tất cả các cơ chế trên.

Ý nghĩa lâm sàng của trào ngược axit yếu trong GERD kháng trị vẫn chưa rõ ràng. Mặc dù nhiều nghiên cứu cho thấy rằng chỉ có một số ít các trường hợp trào ngược axit yếu xảy ra cùng lúc với các triệu chứng kháng trị, với một phạm vi rộng (16,7–40%) được báo cáo.

Có nhiều nguyên nhân tiềm ẩn của bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD) kháng trị, các vấn đề này khác nhau về tỷ lệ mắc

3. Trào ngược tá tràng dạ dày thực quản (DGER)

DGER đề cập đến sự trào ngược của các chất trong tá tràng, bao gồm cả mật, qua dạ dày và vào thực quản. Tiếp xúc với bilirubin thực quản có thể xảy ra kèm theo hoặc không kèm theo trào ngược axit yếu và dẫn đến giảm tính toàn vẹn của niêm mạc thực quản thông qua quá trình apoptosis của tế bào biểu mô, các khoảng gian bào, và tăng tính thấm của niêm mạc. Trong một nghiên cứu về GERD kháng trị, DGER được tìm thấy ở 88% người không đáp ứng PPI và chỉ 27% người đáp ứng. Một nghiên cứu khác cũng cho thấy 64% bệnh nhân bị GERD không đáp ứng với liệu pháp PPI liều tiêu chuẩn bị DGER bệnh lý.

Chậm làm rỗng dạ dày

Trong GERD kháng trị, vai trò của việc làm rỗng dạ dày chậm, về mặt lý thuyết dẫn đến các hiện tượng trào ngược lớn hơn hoặc thường xuyên hơn, vẫn chưa rõ ràng. Một nghiên cứu trên 66 bệnh nhân mắc GERD kháng trị đã trải qua các nghiên cứu làm rỗng dạ dày không tìm thấy sự khác biệt thống kê giữa bệnh nhân mắc bệnh liệt dạ dày và nhóm chứng về tổng số hoặc thời gian trào ngược axit và nonacid.

Tuy nhiên, một nghiên cứu nhỏ hơn cho thấy rằng sau 8 tuần điều trị PPI, những bệnh nhân có các triệu chứng dai dẳng và EE có biểu hiện rỗng dạ dày bất thường hơn so với những bệnh nhân có EE dai dẳng nhưng không có triệu chứng. Mối liên quan có thể có giữa việc làm rỗng dạ dày và GERD kháng trị cũng được chứng minh trong một nghiên cứu nhỏ, trong đó 88% bệnh nhân cải thiện được các triệu chứng liệt dạ dày cũng cho biết các triệu chứng GERD giảm.

Trong 1 nghiên cứu nhỏ, 88% bệnh nhân cải thiện được các triệu chứng liệt dạ dày cũng cho biết các triệu chứng GERD giảm

4. Dư axit

4.1 Vai trò của túi axit

Sau khi ăn, có thể tồn tại một vùng dịch vị có tính axit cao ở ngã ba thực quản, được gọi là túi axit, chứa axit mới tiết ra không trộn lẫn với thức ăn và do đó vẫn không bị chèn ép. Túi này có thể di chuyển vào thực quản và gây ra các triệu chứng trào ngược sau ăn. Mặc dù việc sử dụng PPI có thể làm thay đổi vị trí hoặc giảm kích thước của túi, một trong những nghiên cứu duy nhất điều tra cơ chế này không tìm thấy sự khác biệt về vị trí hoặc độ pH của túi axit giữa người phản ứng PPI và người phản ứng một phần.

4.2 Tăng tiết axit về đêm (NAB)

NAB được định nghĩa là pH dạ dày <4 trong ít nhất 1 giờ trong đêm ở bệnh nhân điều trị bằng PPI. Mặc dù NAB rất phổ biến, xảy ra ở 75% bệnh nhân điều trị PPI hai lần mỗi ngày, nhưng nó có khả năng không đóng vai trò trong cơ chế bệnh sinh của GERD kháng thuốc. Trong một nghiên cứu về GERD kháng trị, 37 trong số 52 bệnh nhân được phát hiện có NAB, nhưng chỉ 17 người có các triệu chứng GERD đồng thời. Ngoài ra, có một số triệu chứng tương tự ở bệnh nhân có và không có NAB. Một nghiên cứu khác cho thấy thêm ranitidine vào omeprazole 2 lần mỗi ngày không cải thiện các triệu chứng ợ nóng về đêm hoặc chất lượng giấc ngủ mặc dù giảm NAB.

Tăng tiết axit dạ dày về đêm xảy ra ở 75% bệnh nhân điều trị PPI

5. Chuyển hóa và sinh khả dụng thuốc kháng tiết axit

5.1 Chuyển hóa PPI nhanh chóng

PPI được chuyển hóa ở gan bởi cytochrom P450 2C19 (CYP2C19) và ở mức độ thấp hơn nhiều bởi cytochrom P450 3A4. Do sự đa hình di truyền, CYP2C19 tồn tại dưới dạng 3 nhóm kiểu gen có thể có hoạt động trao đổi chất khác nhau: chất chuyển hóa rộng đồng hợp tử (mang 2 alen đột biến), chất chuyển hóa rộng rãi dị hợp tử (mang một đột biến và một alen kiểu dại) và chất chuyển hóa kém (mang hai alen kiểu dại). Có một sự khác biệt đáng kể về sắc tộc trong sự phân bố của các alen này, vì có tới 70% người da trắng, so với 30–40% người Châu Á, là những người chuyển hóa nhiều.

Các chất chuyển hóa trên diện rộng được cho là sẽ giảm ức chế axit khi đáp ứng với liệu pháp PPI vì thải trừ nhanh hơn dẫn đến giảm thời gian lưu trú trung bình và diện tích dưới đường cong. Diện tích dưới đường cong ở những người chuyển hóa kém được báo cáo cao hơn 5–12 lần so với những người chuyển hóa nhiều. Một phân tích tổng hợp gần đây cho thấy tỷ lệ đáp ứng PPI trong GERD ở người chuyển hóa nhanh, người chuyển hóa trung gian và người chuyển hóa kém lần lượt là 52,2%, 56,7% và 61,3%.

Tác động của hoạt động CYP2C19 đối với các triệu chứng GERD kháng trị vẫn chưa rõ ràng, vì gần như tất cả các nghiên cứu đều sử dụng liệu pháp PPI liều tiêu chuẩn thay vì gấp đôi. Chỉ có một nghiên cứu kiểm tra sự khác biệt về tỷ lệ đáp ứng giữa người chuyển hóa nhiều và kém trên cả pantoprazole tiêu chuẩn và hai lần mỗi ngày. Sau 8 tuần điều trị, đáp ứng triệu chứng bền vững (SSR) không khác biệt giữa những người chuyển hóa kém đang dùng một trong hai liều pantoprazole.

Những người chuyển hóa rộng rãi dị hợp tử cho thấy SSR là 94,9% khi dùng 2 lần mỗi ngày nhưng chỉ 73,7% khi dùng liều tiêu chuẩn. Tương tự, những người chuyển hóa rộng rãi đồng hợp tử cho thấy SSR là 82,1% khi dùng 2 lần mỗi ngày so với 68,4% khi dùng liều tiêu chuẩn. Sự khác biệt giữa tỷ lệ đáp ứng của PPI liều gấp đôi và liều tiêu chuẩn giữa những người chuyển hóa rộng rãi cho thấy rằng chuyển hóa PPI có thể đóng một vai trò quan trọng trong GERD kháng trị.

5.2 Kháng PPI

Một bản tóm tắt từ năm 1995 đã đề xuất rằng đột biến trong dư lượng cysteine ​​của tiểu đơn vị alpha của bơm proton có thể ức chế liên kết omeprazole và dẫn đến kháng PPI, mặc dù hai bệnh nhân được đánh giá không tìm thấy đột biến như vậy. Chưa có nghiên cứu nào xác định các đột biến dẫn đến kháng PPI, cho thấy rằng nó không có vai trò trong GERD kháng trị.