PHENOBARBITAL VÀ CÁC BIỆT DƯỢC ĐANG CÓ TẠI THỊ TRƯỜNG THUỐC VIỆT NAM

Phenobarbital

Tên chung quốc tế: Phenobarbital.

Mã ATC: N03A A02.

Loại thuốc: Chống co giật, an thần, gây ngủ.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 15mg, 16mg, 30mg, 32mg, 50mg, 60mg, 65mg, 100mg;

Thuốc tiêm 30mg/ml, 60mg/ml, 65mg/ml, 130mg/ml, 200mg/ml;

Dung dịch uống 15mg/5 ml, 20mg/5 ml.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Phenobarbital là thuốc chống co giật, thuộc nhóm barbiturat.
Phenobarbital và các barbiturat khác làm tăng tác dụng ức chế của GABA ở não, gây ức chế hệ thần kinh trung ương, tương tự như benzodiazepin. Tuy nhiên, barbiturat ít chọn lọc hơn; chỉ cần tăng liều nhẹ cũng có thể gây ức chế không chọn lọc. Phenobarbital giảm tiêu thụ oxy ở não trong gây mê, chủ yếu qua việc ức chế neuron. Các tác dụng này giúp ngăn ngừa nhồi máu não khi thiếu máu cục bộ hoặc tổn thương sọ não.
Barbiturat ức chế hoạt động ở mọi mô, nhưng không đồng đều. Hệ thần kinh trung ương nhạy hơn nhiều với barbiturat; liều gây ngủ và an thần ít ảnh hưởng đến cơ xương, cơ tim và cơ trơn.

Phenobarbital ức chế hệ thần kinh trung ương từ nhẹ đến nặng từ an thần đến gây mê. Thuốc chỉ làm giảm tạm thời đáp ứng đơn synap, nhưng hồi phục chậm và có thể giảm trở kháng ở một số synap; tác dụng của thuốc kéo dài hơn trên các đáp ứng đa synap.
Thuốc chủ yếu dùng để kiểm soát co giật, nhưng cũng được sử dụng trong điều trị hội chứng cai rượu. Tác dụng chống co giật của phenobarbital không chọn lọc, giúp hạn chế cơn động kinh lan tỏa và tăng ngưỡng động kinh. Nó thường được dùng cho cơn động kinh toàn bộ và cục bộ.
Phenobarbital làm giảm bilirubin huyết ở trẻ sơ sinh và người bệnh tăng bilirubin không liên hợp hoặc ứ mật, nhờ vào việc kích thích enzym glucuronyl transferase.

Dược động học

Phenobarbital hấp thu chậm qua đường tiêu hóa (70 – 90%), nhưng nhanh chóng và hoàn toàn khi dùng qua trực tràng. Tác dụng tiêm tĩnh mạch xuất hiện trong 5 phút, đạt tối đa sau 30 phút; tiêm bắp có tác dụng chậm hơn. Thời gian tác dụng kéo dài từ 4 đến 6 giờ. Nồng độ đỉnh huyết tương đạt sau 8 – 12 giờ ở người lớn, 4 giờ ở trẻ em; nồng độ đỉnh não đạt sau 10 – 15 giờ. Thuốc liên kết với protein huyết tương (60% ở trẻ nhỏ, 50% ở người lớn) và phân bố rộng rãi trong mô, đặc biệt là ở não, do dễ tan trong lipid. Thể tích phân bố là 0,5 – 1 lít/kg. Nửa đời thải trừ dài (2 – 6 ngày), thay đổi theo tuổi: trẻ em thải nhanh hơn người lớn (40 – 50 giờ so với 84 – 160 giờ). Người bệnh suy gan hoặc thận thường lâu hơn. Cần 15 – 21 ngày để đạt trạng thái cân bằng huyết tương.
Phenobarbital được chuyển hóa ở gan, chủ yếu đào thải qua nước tiểu dưới dạng chất không hoạt tính (70%) và nguyên vẹn (30%); một phần nhỏ qua mật và phân.
Phenobarbital là chất cảm ứng cytochrom P450 mạnh, ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc khác qua gan.

Chỉ định

Động kinh (trừ cơn nhỏ): bao gồm động kinh cơn lớn, cơn rung giật cơ và cơn cục bộ. Ngăn ngừa co giật do sốt cao ở trẻ em.
Vàng da sơ sinh, bệnh nhân có tăng bilirubin huyết không liên hợp bẩm sinh, không tan huyết, và ứ mật mạn tính trong gan.

Chống chỉ định

Người bệnh dị ứng với phenobarbital.
Người bệnh bị suy hô hấp nghiêm trọng, có triệu chứng khó thở hoặc tắc nghẽn đường hô hấp.
Người bệnh có rối loạn chuyển hóa porphyrin.
Suy gan nặng.

Thận trọng:

Người có tiền sử nghiện ma túy, rượu, suy thận, hoặc người cao tuổi.
Phenobarbital có thể gây dị tật bẩm sinh gấp 2-3 lần; có nguy cơ xuất huyết và lệ thuộc thuốc. Nguy cơ này cao hơn nếu vẫn dùng thuốc mà không kiểm soát được động kinh. Cần cân nhắc giữa lợi và hại, tiếp tục dùng thuốc với liều thấp nhất. Nếu mẹ không bị động kinh mà dùng phenobarbital khi mang thai thì nguy cơ dị tật ít nhưng cần lưu ý xuất huyết và lệ thuộc thuốc ở trẻ sơ sinh. Xuất huyết thường do thiếu vitamin K, nên mẹ cần bổ sung vitamin K (10-20mg/ngày) trong tháng cuối thai kỳ và trẻ sơ sinh cũng cần tiêm (1-4mg/ngày trong 1 tuần). Trẻ sơ sinh có mẹ dùng barbiturat trong ba tháng cuối có thể gặp hội chứng cai thuốc, cần theo dõi dấu hiệu suy hô hấp và điều trị kịp thời ngộ độc phenobarbital. Trẻ sinh non nhạy cảm với phenobarbital, vì vậy cần cẩn trọng khi dùng thuốc trong trường hợp dự đoán sinh non.

Thời kỳ cho con bú.

Phenobarbital có trong sữa mẹ. Trẻ bú mẹ thải trừ thuốc chậm hơn, dẫn đến nồng độ thuốc trong máu trẻ cao hơn và gây an thần cho trẻ. Cần thận trọng khi sử dụng phenobarbital cho bà mẹ cho con bú. Các bà mẹ cần được hướng dẫn theo dõi trẻ về tác dụng phụ của thuốc, đặc biệt với liều cao. Nếu cần thiết, nên kiểm tra nồng độ phenobarbital ở trẻ để ngăn ngừa độc tính.

Lưu ý khi sử dụng phenobarbital

Một số lưu ý khi sử dụng phenobarbital:

Không ngừng dùng phenobarbital cho bệnh nhân động kinh.
Người sử dụng phenobarbital không nên lái xe vì thuốc có thể gây buồn ngủ.
Trẻ em cần bổ sung vitamin D2 khi dùng phenobarbital để tránh còi xương.
Nếu mẹ bầu đã dùng phenobarbital, trẻ sơ sinh có thể gặp hội chứng chảy máu sau 24 giờ, do đó cần uống vitamin K trước sinh một tháng.
Phụ nữ cho con bú không nên dùng phenobarbital vì thuốc có thể vào sữa mẹ và ảnh hưởng đến trẻ.
Thông báo cho bác sĩ nếu bạn dị ứng với bất kỳ thành phần nào trong phenobarbital để được điều chỉnh thuốc phù hợp.
Bệnh nhân nên cho bác sĩ biết về tiền sử bệnh và tình trạng sức khỏe hiện tại, đặc biệt là các vấn đề hô hấp, gan, thận.
Hãy thông báo cho bác sĩ về tất cả các loại thuốc đang dùng trước khi sử dụng phenobarbital để tránh tương tác nguy hiểm.
Chỉ sử dụng phenobarbital theo chỉ định của bác sĩ; không uống rượu bia vì có thể gia tăng tác dụng phụ.
Không tự ý dùng phenobarbital quá liều lượng đã chỉ định.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Ngủ gật.
Máu: Hồng cầu lớn trong máu ngoại vi.
Thần kinh: Rung giật mắt, mất phối hợp, lo âu, bị kích thích, lú lẫn (thường gặp ở người già).
Da: Nổi mẩn do dị ứng (thường thấy ở người trẻ).

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Cơ – xương: Còi cọc, nhuyễn xương, đau cơ loạn dưỡng (thấy ở trẻ sau 1 năm điều trị), đau khớp.
Chuyển hóa: Rối loạn chuyển hóa porphyrin.
Da: Hội chứng Lyell (có thể gây tử vong).
Phenobarbital dùng lâu có thể dẫn đến lệ thuộc.
Không nên ngừng thuốc đột ngột ở bệnh nhân động kinh.
Cảnh báo cho phụ nữ mang thai và cho con bú.
Người trầm cảm cũng cần được lưu ý.
Thời kỳ mang thai
Phenobarbital có thể qua nhau thai, dùng để chữa động kinh cho phụ nữ mang thai có thể ảnh hưởng đến thai nhi:

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Máu: Thiếu máu hồng cầu lớn do thiếu acid folic.

Hướng dẫn xử trí ADR

Giảm liều phenobarbital cho người cao tuổi, người có bệnh gan hoặc thận.
Tiêm tĩnh mạch phenobarbital phải chậm (dưới 60mg/phút).
Tiêm nhanh có thể gây ức chế hô hấp. Tiêm tĩnh mạch chỉ nên thực hiện trong bệnh viện, theo dõi chặt chẽ. Ngừng ngay nếu có tác dụng phụ.
Phenobarbital làm giảm vitamin D2, D3 và calci trong huyết tương. Sử dụng lâu dài có thể dẫn tới thiếu folat và thiếu máu. Bệnh nhân dùng phenobarbital liều cao phải bổ sung vitamin D (trẻ em 1.200 – 2.000 đơn vị quốc tế/ngày) và acid folic để ngăn ngừa còi xương, nhuyễn xương và thiếu máu.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng

Phenobarbital có thể được dùng dưới dạng uống, tiêm dưới da, tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch chậm.
Tiêm dưới da có thể gây kích ứng và không được khuyến khích. Tiêm tĩnh mạch chỉ nên dùng trong trường hợp cấp cứu co giật, nhưng hiệu quả không cao như diazepam hoặc lorazepam. Tiêm tĩnh mạch cần thực hiện tại bệnh viện với theo dõi kỹ lưỡng, tốc độ tiêm không vượt quá 60mg/phút.
Đối với tiêm dưới da hoặc bắp, hòa tan 120mg phenobarbital trong 1ml nước cất vô khuẩn. Còn để tiêm tĩnh mạch, hòa tan 120mg trong 3ml nước cất vô khuẩn.
Nếu sử dụng phenobarbital lâu dài, cần giảm liều từ từ khi ngừng thuốc để tránh hội chứng cai. Khi chuyển sang thuốc chống co giật khác, giảm dần liều phenobarbital trong khoảng 1 tuần và bắt đầu thuốc mới với liều thấp.

Liều lượng

Liều lượng phụ thuộc vào từng bệnh nhân. Nồng độ phenobarbital 10 microgam/ml có tác dụng an thần, còn 40 microgam/ml gây ngủ cho nhiều người. Nồng độ trên 50 microgam/ml có thể dẫn đến hôn mê và vượt 80 microgam/ml có nguy cơ tử vong. Tổng liều hàng ngày không quá 600mg.

Đường uống (tính theo phenobarbital base):

Liều thông thường người lớn:

Chống co giật: 60 – 250mg mỗi ngày, uống 1 lần hoặc chia thành liều nhỏ.
An thần: 30 – 120mg mỗi ngày, chia làm 2 hoặc 3 lần.

Gây ngủ: 100 – 320mg, uống lúc đi ngủ. Không được dùng quá 2 tuần.

Chống tăng bilirubin huyết: 30 – 60mg, 3 lần mỗi ngày.

Liều thông thường trẻ em:

Chống co giật: 1 – 6mg/kg/ngày, uống 1 lần hoặc chia nhỏ liều.

An thần: 2mg/kg, 3 lần mỗi ngày.

Trước khi phẫu thuật: 1 – 3mg/kg.

Chống tăng bilirubin huyết: 5 – 10mg/kg/ngày, trong vài ngày đầu khi mới sinh.

Đường tiêm: (tiêm bắp sâu hoặc tiêm tĩnh mạch chậm).

Liều thông thường người lớn:

Chống co giật: 100 – 320mg, lặp lại nếu cần cho tới tổng liều 600mg/24 giờ.

Trạng thái động kinh: 10 – 20mg/kg, tiêm tĩnh mạch, liều nhắc lại nếu cần.

An thần: 30 – 120mg/ngày, chia làm 2 hoặc 3 lần.

Trước khi phẫu thuật: 130 – 200mg, 60 đến 90 phút trước khi phẫu thuật.

Gây ngủ: 100 – 325mg.

Liều thông thường trẻ em:

Chống co giật: Liều ban đầu: 10 – 20mg/kg, tiêm 1 lần. Liều duy trì: 1 – 6mg/kg/ngày.

Trạng thái động kinh: 15 – 20mg/kg, tiêm tĩnh mạch chậm trong 10 – 15 phút.

An thần: 1 – 3mg/kg, 60 – 90 phút trước khi phẫu thuật.

Tăng bilirubin huyết: 5 – 10mg/kg/ngày, trong vài ngày đầu sau khi sinh.

Ghi chú: Người bệnh cao tuổi và suy nhược có thể bị kích thích, lú lẫn hoặc trầm cảm với liều thông thường, vì vậy phải giảm liều ở những đối tượng này.

Tương tác thuốc

Có nhiều tương tác giữa các thuốc chống động kinh, nhất là khi độc tính của thuốc tăng lên khi tác dụng chống động kinh tăng lên. Tương tác giữa các thuốc rất khác nhau và khó lường nên khi sử dụng đồng thời các thuốc chống động kinh cần kiểm tra nồng độ thuốc trong huyết tương:
Phenobarbital và Phenytoin: Nồng độ phenytoin trong huyết tương là khác nhau. Các triệu chứng ngộ độc phenytoin có thể xảy ra khi ngừng sử dụng phenobarbital. Khi sử dụng đồng thời phenytoin, nồng độ phenobarbital trong máu có thể tăng đến mức gây độc.
Phenobarbital và acid valproic: làm tăng nồng độ trong huyết tương và tác dụng của phenobarbital. Cần giảm liều phenobarbital nếu có dấu hiệu suy nhược tinh thần.
Phenobarbital và carbamazepine: Nồng độ carbamazepine trong huyết tương giảm nhưng không làm giảm tác dụng chống động kinh.
Phenobarbital là chất ức chế các enzyme oxy hóa enzyme trong microsome gan, làm tăng chuyển hóa, do đó làm giảm tác dụng của nhiều loại thuốc được chuyển hóa ở gan: Bị giảm bởi nồng độ Phenobarbital trong huyết tương của felodipine và nimodipine.Cần cân nhắc lựa chọn một loại thuốc hạ huyết áp hoặc thuốc chống động kinh khác.

Thuốc chẹn phenobarbital và beta (alprenolol, metoprolol, propranolol):Nồng độ trong huyết tương và tác dụng lâm sàng của thuốc chẹn beta giảm.
Phenobarbital và Digitoxin: Làm giảm tác dụng của Digitoxin.

Phenobarbital và disopyramid: Tác dụng chống loạn nhịp của disopyramid giảm do nồng độ disopyramid trong huyết tương giảm. Nên điều chỉnh liều disopyramid.
Phenobarbital và hydroquinidine và quinidine: nồng độ trong huyết tương và tác dụng chống loạn nhịp của quinidine giảm. Việc theo dõi nồng độ quinidine trên lâm sàng, điện tâm đồ và trong máu là rất quan trọng. Cần phải điều chỉnh liều quinidin. Phenobarbital có thể ngăn chặn tác dụng đồng thời của thuốc an thần đường uống do tăng tổn thương gan. muốn sử dụng một phương pháp ngừa thai khác;
Thuốc chống đông máu và phenobarbital và đường uống: tác dụng của thuốc chống đông máu bị giảm. Protrombin máu nên được kiểm tra thường xuyên. Cần điều chỉnh liều thuốc chống đông máu trong quá trình điều trị bằng phenobarbital và tối đa 8 ngày sau khi ngừng sử dụng phenobarbital.
Phenobarbital và axit folic: Giảm nồng độ phenobarbital trong huyết tương làm giảm tác dụng của axit folic. Khi bổ sung axit folic, nên thay đổi liều phenobarbital.
Phenobarbital và corticosteroid toàn thân: Phenobarbital làm giảm tác dụng của corticosteroid. Đặc biệt đối với những người mắc bệnh Addison và những bệnh nhân đã được ghép tạng, chương trình này nên được xem xét.

– Phenobarbital và methotrexate: Tăng độc tính của methotrexate do ức chế mạnh dihydrofolate reductase.
Phenobarbital và cyclosporine: Nồng độ và tác dụng của cyclosporine trong huyết tương giảm khi có mặt phenobarbital. Nên tăng liều cyclosporine trong quá trình điều trị bằng phenobarbital và nên giảm liều cyclosporine khi ngừng sử dụng phenobarbital.
Phenobarbital và levothyroxine: Bệnh nhân có tiền sử suy giáp có nguy cơ bị suy giáp. Mức độ T3 và T4 nên được kiểm tra. Nên thay đổi liều levothyroxine trong và sau khi điều trị bằng phenobarbital.
Phenobarbital và theophylline: nồng độ và tác dụng của theophylline trong huyết tương giảm. Cần điều chỉnh liều lượng theophylline trong quá trình điều trị bằng phenobarbital.
Dùng đồng thời phenobarbital với doxycycline: làm rút ngắn thời gian bán hủy của doxycycline và làm giảm nồng độ doxycycline trong huyết tương. Cần tăng liều doxycycline hoặc chia thành liều hàng ngày. Phenobarbital và progabid: tăng nồng độ phenobarbital trong huyết tương.
Thuốc chống trầm cảm phenobarbital và ba vòng: Có thể làm tăng nguy cơ co giật loại imipramine.

Cần phải tăng liều các thuốc chống động kinh.

Tác dụng của phenobarbital và các barbiturat khác tăng lên nếu chúng được sử dụng đồng thời với các thuốc hệ thần kinh trung ương khác: thuốc trầm cảm khác, thuốc đối kháng H1, benzodiazepin, clonidin, dẫn xuất morphin, thuốc an thần kinh, thuốc chống lo âu: tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương. tăng dần
Phenobarbital và rượu: Rượu làm tăng tác dụng an thần của phenobarbital và có thể gây ra tác dụng phụ. Vì vậy, tránh uống rượu hoặc đồ uống có cồn khác trong khi dùng phenobarbital.

Độ ổn định và bảo quản

Dung dịch natri phenobarbital thường không có nước. Trong polyethylene glycol hoặc propylene glycol, hóa chất tốt hơn. Vì vậy, propylene glycol thường được sử dụng làm dung môi để pha thuốc tiêm phenobarbital natri.

Dạng muối natri của phenobarbital hòa tan trong hầu hết các dung dịch tiêm tĩnh mạch như dung dịch natri clorid 0,45% hoặc 0,9%. 5% dextrose; Ringer’s, Ringer’s lactate.
Không tiêm nếu dung dịch có cặn. Tránh để ống thuốc tiếp xúc với ánh sáng.- Phenobarbital nên được bảo quản trong túi kín và tủ thuốc. Bệnh nhân không nên sử dụng thuốc trong vỉ.
Ngoài ra, người bệnh nên bảo quản thuốc ở nơi khô ráo, thoáng mát, nhiệt độ phòng dưới 30 độ C.
Người bệnh không nên bảo quản thuốc trong tủ lạnh hoặc tủ đông, không bảo quản thuốc ở nơi ẩm ướt.

Tương kỵ

Không được hoà lẫn các dung dịch natri phenobarbital với các dung dịch có tính acid vì có thể làm tủa phenobarbital.

Các dung dịch phenobarbital tiêm có tương kỵ về mặt vật lý và/hoặc hóa học với nhiều thuốc khác.

Quá liều và xử trí

– Liều độc hại của barbiturat khác nhau. Nhìn chung, phản ứng bất lợi xảy ra ở liều cao gấp 10 lần so với liều thuốc trước đó. Tử vong thường xảy ra khi nồng độ phenobarbital trong máu tăng lên trên 80 microgam/ml.

– Ở liều cao, phenobarbital có thể gây suy nhược hệ thần kinh trung ương, từ ngủ đến hôn mê sâu và tử vong. Hơi thở khó nhọc và có thể giống kiểu thở Cheyne-Stokes, giảm thông khí trung tâm và tím tái. Hạ thân nhiệt, mất phản xạ, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, đi tiểu ít. Người bệnh dùng quá liều có nhiều triệu chứng đột tử: thở chậm, trụy mạch, ngừng hô hấp…

– Nó có thể gây tử vong Các biến chứng chính có thể gây tử vong là viêm phổi, phù phổi và bệnh thận.

– Ngoài ra, có thể xảy ra các biến chứng khác như suy tim, rối loạn nhịp tim và nhiễm trùng đường tiết niệu.

– Điều trị: Nếu người bệnh vừa uống thuốc trong vòng 1 giờ, có thể rửa dạ dày. Sử dụng nhiều liều than hoạt bằng ống thông mũi dạ dày được ưu tiên hơn trong điều trị cấp tính ngộ độc phenobarbital. Than hoạt tính giúp ngăn chặn sự hấp thu và giúp loại bỏ thuốc. Cẩn thận không để bệnh nhân đi vào dạ dày vào phổi.

– Điều trị quá liều phenobarbital: chủ yếu là điều trị hỗ trợ làm giảm triệu chứng: chủ yếu là làm sạch đường thở, duy trì nhịp thở, chức năng tim, thận và cân bằng điện giải. Nếu bệnh nhân có chức năng thận bình thường, có thể dùng thuốc lợi tiểu và kiềm hóa nước tiểu để tăng thải trừ phenobarbital qua thận. Nếu bệnh nhân bị ngộ độc nặng và vô niệu

– Trong trường hợp cấp cứu, bạn nên đi thẩm phân phúc mạc.

Nguồn: Dược Thư 2012 – CÁC BIỆT DƯỢC ĐANG CÓ TẠI THỊ TRƯỜNG THUỐC VIỆT NAM

DS Phan Văn Tuấn